Ove son or le meraviglie tue O regno di Sicilia? Ove son quelle Chiare memorie, onde potevi altrui Mostrar per segni le grandezze antiche? (Dal Fazello - Storia di Sicilia, deca I,lib. VI,cap.I)

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Nel suo territorio si trovano testimonianze di insediamenti sicani, greci, romani e arabi.
Il borgo,infatti, venne fondato nel 1572 sullo stesso sito in cui sorgeva un antico casale arabo, dal barone Antonio Corbera, antenato dello scrittore Giuseppe Tomasi di Lampedusa. Successivamente appartenne alla nobile famiglia dei Filangieri, succeduti ai baroni Corbera, e ad essa rimase sino all'abolizione dei diritti feudali.
I Principi Filangeri diedero impulso al paese con la costruzione di diversi edifici e facendone aumentare la popolazione. Tra i Filangeri di Santa Margherita di Belìce si annoverano tre vicerè di Sicilia: Alessandro I, Alessandro II e Nicolò I che nel 1812 ospitò nel Palazzo di Santa Margherita, per circa tre mesi, il Re Ferdinando, la regina Maria Carolina (la Donnafugata) e il principe Leopoldo di Borbone.
In origine il paese venne chiamato solo Santa Margherita sino al 1863 quando fu aggiunto l'appositivo "Belice" per la vicinanza dell'omonimo fiume. Nel 1968 il paese venne raso al suolo dal terribile terremoto che colpì l'intera Valle del Belice, modificando per sempre lo stile di vita dei suoi abitanti.
Santa Margherita di Belice vanta una ricca coltivazione di grano, uva, olive, agrumi e ottimi fichidindia che si possono gustare nell'annuale Sagra del Ficodindia che si tiene nel mese di ottobre. Spiccato è l'allevamento di bovini e ovini. Caratteristiche sono le produzioni artigianali di sculture artistiche e campane di bronzo.

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